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発表論文

目次

免疫療法関係論文

１

Immunological analysis of hybrid neoantigen peptide encompassing class I/II neoepitope-pulsed dendritic cell vaccine
Shinji Morisaki, Hideya Onishi, Takafumi Morisaki, Makoto Kubo, Masayo Umebayashi, Hiroto Tanaka, Norihiro Koya, Shinichiro Nakagawa, Kenta Tsujimura, Sachiko Yoshimura, Poh Yin Yew, Kazuma Kiyotani, Yusuke Nakamura, Masafumi Nakamura, Takanari Kitazono, Takashi Morisaki
Front. Immunol., 10 October 2023　Sec. Cancer Immunity and Immunotherapy
DOI:https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1223331 – 10 Octobrt 2023　[ NEW ]

２

Lymph Nodes as Anti-Tumor Immunotherapeutic Tools: Intranodal-Tumor-Specific Antigen-Pulsed Dendritic Cell Vaccine Immunotherapy
Takashi Morisaki, Takafumi Morisaki, Makoto Kubo, Shinji Morisaki, Yusuke Nakamura and　Hideya Onishi
Cancers 2022, 14(10), 2438; 
DOI:https://doi.org/10.3390/cancers14102438 – 15 May 2022

樹状細胞ワクチンのリンパ節内投与の科学的合理性

樹状細胞ワクチンは、通常、皮内投与される施設が多い。しかしながら、皮内投与の場合は、樹状細胞のほとんどが領域リンパ節に到達せず、ワクチンの投与ルートとしては最適とは言えない。
リンパ節には、リンパ節動静脈から全身のリンパ球が常に出入りしているため抗原を提示した樹状細胞と遭遇する機会が多く、リンパ節内の樹状細胞で抗原刺激を受けて増殖したリンパ球は輸出リンパ管から全身の循環系に移行することより、ネオアンチゲンプチド樹状細胞をリンパ節内に投与した方が最も効率がよいと考えられる。
本総説は、リンパ節の微小環境とワクチン投与ルートとしての科学的合理性について報告した論文である。

３

Contribution of pre-existing neoantigen-specific T cells to a durable complete response after tumor-pulsed dendritic cell vaccine plus nivolumab therapy in a patient with metastatic salivary duct carcinoma
Shu Ichimiya, Takashi Morisaki et al.
IMMUNOLOGICAL　INVESTIGATIONS
DOI:https://doi.org/10.1080/08820139.2021.1973491 Published online: 05 Sep 2021

樹状細胞ワクチン＋オプジーボにより完治し７年経過したステージIV耳下腺癌症例とネオアンチゲンの関与

耳下腺導管癌は極めて予後不良の癌である。本報告は、耳下腺導管癌の手術・重粒子線治療後に多発リンパ節、多発肺転移をきたした症例に対し、自己腫瘍パルス樹状細胞ワクチン後にニボルマブ（オプジーボ）を１回投与後に、腫瘍がすべて消失し(CR)、2022年現在まで7年間無再発例の免疫学解析を行い、ネオアンチゲン反応性Tリンパ球の関与を証明した最初の報告である。

４

Neoantigens elicit T cell responses in breast cancer
Takafumi Morisaki, Makoto Kubo, Masayo Umebayashi, Poh Yin Yew, Sachiko Yoshimura, Jae-Hyun Park, Kazuma Kiyotani, Masaya Kai, Mai Yamada, Yoshinao Oda, Yusuke Nakamura, Takashi Morisaki & Masafumi Nakamura
Published: 30 June 2021
ScientificReports volume 11, Article number: 13590 (2021)
DOI：https://doi.org/10.1038/s41598-021-91358-1

乳癌におけるネオアンチゲン解析と免疫療法への応用

乳癌におけるネオアンチゲンの臨床的意義は定まっていない。乳癌の初発、再発病巣のネオアンチゲン解析結果と種々の病理学因子との相関では、Triple Negative（TNBC）例でネオアンチゲン数が多かった。免疫関連因子の発現とネオアンチゲンの相関はみられなかった。標準治療耐性のTNBC症例のがん細胞のネオアンチゲン解析を行い、ネオアンチゲンぺプチドで自己リンパ球からの腫瘍特異的CTL の誘導に成功した。
本論文は、TNBC例に対するネオアンチゲン特異的CTL療法の免疫学的背景を証明した。

５

Efficacy of Intranodal Neoantigen Peptide-pulsed Dendritic Cell Vaccine Monotherapy in Patients With Advanced Solid Tumors: A Retrospective Analysis
TAKASHI MORISAKI, TAKAFUMI MORISAKI, MAKOTO KUBO, HIDEYA ONISHI, TATSUYA HIRANO, SHINJI MORISAKI, MASATOSHI ETO, KEISUKE MONJI, ARIO TAKEUCHI, SHINICHIRO NAKAGAWA, HIROTO TANAKA, NORIHIRO KOYA, MASAYO UMEBAYASHI, KENTA TSUJIMURA, POH YIN YEW, SACHIKO YOSHIMURA, KAZUMA KIYOTANI and YUSUKE NAKAMURA
Anticancer Research August 2021, 41 (8) 4101-4115;
DOI:https://doi.org/10.21873/anticanres.15213

Class-I ネオアンチゲンペプチドパルス樹状細胞ワクチンのリンパ節内投与療法単独での臨床効果および免疫学的効果に関する本邦初の英文論文報告

2019年から開始した我が国初となるネオアンチゲンペプチド樹状細胞のリンパ節内投与療法単独での効果について臨床的・免疫学的解析を行った17例についての英文論文報告である。症例の中には、本治療６回終了後に多発肺転移が完全消失し(CR)、現在3年半（2022年10月）経過した腎臓がん術後多発肺転移例が含まれている。

６

Intranodal Administration of Neoantigen Peptide-loaded Dendritic Cell Vaccine Elicits Epitope-specific T Cell Responses and Clinical Effects in a Patient with Chemorefractory Ovarian Cancer with Malignant Ascites
Takashi Morisaki,Tetsuro Hikichi,Hideya Onishi,Takafumi Morisaki,Makoto Kubo,Tatsuya Hirano,Sachiko Yoshimura,Kazuma Kiyotani &Yusuke Nakamura
DOI:https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1778721

本邦初報告となるネオアンチゲンワクチン療法

ネオアンチゲンは、腫瘍細胞の遺伝子変異の集積の結果、がん細胞のみに発現しHLA- クラスI分子に親和性のあるペプチドであり、CTL(腫瘍抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球)ががん細胞を認識・攻撃するがん細胞特異的な目印であり、個別化がんワクチンとして期待されている。
本論文は、ネオアンチゲン樹状細胞ワクチンのみで臨床効果（癌性腹水の減少と腫瘍マーカーの低下）が得られた標準治療（再発後３種類の抗がん剤レジメン）耐性の卵巣癌がん性腹膜炎の症例報告である。我国ではネオアンチゲンワクチンの最初の英文論文報告となる。

７

Morisaki T, Onishi H, and Katano M
Cancer Immunotherapy Using NKG2D and DNAM-1 Systems
ANTICANCER RESEARCH 32: 2241-2248(2012)

がん免疫療法におけるNKG2DとDNAM-1

細胞が種々のストレスに曝されると、MICA/BやULBPsというストレス抗原が細胞表面に増加するが、そのストレス抗原を認識するアンテナであるNKG2DやDNAM-1を活性化Tリンパ球や活性化NK細胞が有している。がん細胞表面にもストレス抗原が多く発現していることも知られている。この総説では、NKG2DとDNAM-1の作用メカニズムとがん治療への応用について詳説している。

一方、がん細胞のみが有する特異抗原がネオアンチゲンであり、これを認識できるのはT細胞受容体をもつTリンパ球のみであり、その意味で、腫瘍免疫における司令塔となる成熟樹状細胞とともに最重要免疫である。

抗がん剤等による薬物療法に関する論文

１

MAKOTO KAWAMOTO, MASAYO UMEBAYASHI, HIROTO TANAKA, NORIHIRO KOYA, SHINICHIRO NAKAGAWA, KEN KAWABE, HIDEYA ONISHI, MASAFUMI NAKAMURA and TAKASHI MORISAKI
Combined Gemcitabine and Metronidazole Is a Promising Therapeutic Strategy for Cancer Stem-like Cholangiocarcinoma
ANTICANCER RESEARCH 38:2739-2748(2018) doi:10.21873/anticanres.12516

薬剤耐性がん幹細胞様胆管癌細胞に対するメトロニダーゼ＋ジェムザールの併用効果

進行胆道がんに対する化学療法の選択肢は少なく、多くは薬剤耐性となる。薬剤耐性がん細胞は、薬剤放出ポンプMDRの発現や薬物分解酵素ALDH1の発現が高いがん幹細胞様の細胞でもある。一方、抗生物質であるメトロニダゾールはALDH-1阻害剤である嫌酒薬disulfiramと似た臨床作用をもつ。本論文では、がん幹細胞様の薬剤耐性胆管がん細胞株にメトロニダゾールを加え、ALDH-1活性を抑制した上で、既に耐性になっているGemcitabineを作用させることにより、がん幹細胞障害活性を誘導できることを証明した。

２

Onishi H,Ogino T, Morisaki T, Katano M.
Development of Holistic Cancer Treatment Centering Cncer Patients-From the Standpoint of Hypoxia and Hedgehog signaling.
Gan To Kagaku Ryoho 2017Nov; 44(11):977-980.

３

Onishi H., Nakamura K., Nagai S., Yamasaki A., Kawamoto M., Imaizumi A., Morisaki T.
Hedgehog Inhibition Upregulates TRK Expression to Antagonize Tumor Suppression in Small Cell Lung Cancer Cells.
ANTICANCER RESEARCH 37(9):4987-4992(2017 Sep)

４

Morisaki T, Umebayashi M , Kiyota A, Koya N, Tanaka H, Onishi H, Katano M
Combining celecoxib with sorafenib synergistically inhibits hepatocellular carcinoma cells in vitro.
ANTICANCER RESEARCH 33(4)：1387-95(2013 Apr)

分子標的薬ソラフェニブとセレコキシブの相乗的抗腫瘍活性

ソラフェニブはVEGF, PDGF, EGFなどの増殖因子によるがんの増殖を阻害する分子標的薬剤である。しかしながら、ソラフェニブの高濃度では有害事象も多いことより、低濃度で抗腫瘍効果を発揮する方法が求められている。われわれは、２種類のヒト肝細胞癌HepG2とHuh7を実験に用いて、抗炎症剤として使用されているCelecoxibをSorafenibと併用することにより、相乗的細胞障害活性が得られることを、相乗効果index計算法を用いることにより科学的に証明した。
以上により低濃度のSorafenibでも、Celecoxibを併用することによりがん抑制効果を示すことが明らかとなり、今後の臨床応用が期待される。

５

Nakashima H , Tasakai A , Morisaki T, et al. Effects of docetaxel on antigen presentation-related functions of human monocyte-derived dendritic cells. Cancer Chemother Pharmacol. 55(5) : 479-487, 2005.

６

Yamanaka N, Morisaki T, Katano M, et al Interleukin-1b enhances invaisive ability of gastric carcinoma through nuclear factor-kB activation Clin Cancer Res 10:1853-1859, 2004

７

Beppu K, Morisaki T, Matsunaga H, et al.:Inhibition of interferon-γ-activated nuclear factor-κB by cyclosporin A: a possible mechanism for synergistic induction of apoptosis by interferon-γ and cyclosporin A in a gastric carcinoma cells. Biochem Biophys Res Comm. 305:797-805, 2003.

８

Zhang H, Morisaki T, Nakahara C, Matsunaga H, Sato N, Nagumo F, Tadano J, Katano M. PSK-mediated NF-kappaB inhibition augments docetaxel-induced apoptosis in human pancreatic cancer cells NOR-P1.. Oncogene. 22:2088-2096, 2003

９

Nakahara C, Nakamura K, Yamanaka N, Baba E, Wada M, Matsunaga H, Noshiro H, Tanaka M, Morisaki T, Katano M.:Cyclosporin-A enhances docetaxel-induced apoptosis through inhibition of nuclear factor-κB activation in human gastric carcinoma cells.Clin Cancer Res. 9: 5409-5416, 2003.

10

Kuga H, Morisaki T, Nakamura K, et al.:Interferon-γ suppresses transforming factor-β-induced invasion of gastric carcinoma cells through cross-talk of Smad pathway in a three-dimensional culture model. Oncogene 22: 7838-7847, 2003 .

ヒト胃癌の三次元人工組織をin vitroで再構築し、このモデルを用いて、スキルス胃癌における浸潤能へのTGF-β1の関与と、IFN-γ（インターフェロンガンマ）によるその抑制メカニズムを分子生物学的に明らかにした。

11

Morisaki T, Katano M.: Mitochondria-targeting therapeutic strategies for overcoming chemoresistance and progression of cancer. Curr Med Chem 10:2517-2521, 2003.

ミトコンドリアは細胞内においてATP産生に関わる重要な細胞内小器官であるが、通常の抗がん剤耐性の癌細胞が、このミトコンドリアを標的とした薬剤により傷害されることが明らかになってきた。本総説は、その研究、臨床における世界の現況をReviewしたものである。

12

HAO LUO、Umebayashi M,　Doi K,　Morisaki T, Shirasawa S, Tsunoda T Resveratrol Overcomes　Cellular Resistance to Vemurafenib Through Dephosphorylation of AKT　in BRAF-mutated Melanoma Cells Anticancer Research36:3585-3590(2016)

和文総説

  1. 消化器外科2018-4　　VOL.41 NO.4 April
    「化学療法と免疫療法」－がん免疫カンファレンスルーム第7回－
    大西秀哉　森崎　隆
    Key words：化学療法、免疫療法、樹状細胞、活性化リンパ球療法、immunogenic cell death
    コンテンツ
    • 化学療法と免疫療法の効果発現に要する時間的相違
    • 化学療法が免疫に及ぼす影響
    • 免疫を介して効果を発揮する薬物療法
    • 化学療法と免疫療法の併用のタイミング
    • 免疫チェックポイント阻害薬と免疫細胞療法のエビデンス
  2. 大西秀哉、荻野利達、森崎　隆、片野光男　がん局所微小環境と免疫療法 患者さんを見据えた全人的癌治療 ー低酸素環境とHedgehog Signalー　癌と化学療法　Vol.44 2017年11月
  3. 森崎　隆　「特集：併用療法による新たな展開」（Biotherapy:Vol.24 No.4　291-295）で『総説：分子標的薬剤と免疫』を執筆,　July 2010
  4. 森崎　隆、田中裕人、他　NKG２Dを介した癌細胞認識機構と免疫細胞療法Biotherapy:24(1)　40-45,　2010
  5. 森崎　隆　免疫療法と化学療法併用による総合的癌治療―その理論と実際Biotherapy：23（4）295-301,　2009
  6. 片野光男、和田純治、鈴木宏往、山崎章生、大西秀哉、森崎　隆　腫瘍免疫と制御性T細胞　Biotherapy23：（3）245-255,　2009
  7. 森崎　隆、和田純治、渕野亮太、片野光男　癌免疫療法における経時的な制御性T細胞比率測定の臨床的意義　Biotherapy21：（5） 348-353,　2007
  8. 森崎　隆、佐々木暢彦、片野光男：癌におけるNF-κB活性化の臨床的意義；症における発癌と癌悪性化への関与: 放射線生物研究　37(4) 453-464, 2002.
  9. 森崎　隆、片野光男 「スキルス」胃癌の免疫療法ー特に再発例について外科治療　Vol 86, No6, 1096-1103, 2002
  10. 森崎　隆、片野光男、田中雅夫：消化器癌に対する補助療法「専門医のための消化器外科レビュー2001」総合医学社
  11. 森崎　隆、小島雅之、片野光男：がん治療の分子標的としてのNF-κBの意義 最新医学　56：3, 35-43, 2001
  12. 森崎　隆、片野光男　癌におけるNF-kBの活性化と抗アポトーシス機構　Cancer Frontier 2(1),42-50,2000.

和文症例報告

  1. 溝上沙央里、猿田　寛、今村太一、井上義彦、古村南夫、大畑千佳、森崎　隆、名嘉眞武国
    ベムラフェニブが短期間奏功した陰茎原発のStageⅣ悪性黒色腫の1例
    臨床皮膚科　第70巻　第8号　2016年7月1日発行　医学書院

がんに関する著書（分担執筆）

  1. Hoon D S B, Morisaki T, Essner R. Inhibition of nonhemopoietic cancer cell growth by Interleukin-4 and related cytokines. 219-240, In “Tumor Immunology: Immunotherapy and cancer vaccine”Edited by Dalgleish A G, Browning M J. Cambridge University Press. (Cambridge)1996
  2. 森崎　隆、井久保　丹、片野光男 2. Th1/Th2バランス外科領域における癌免疫療法ーその理論と実際ー 仁尾義則、片野光男ライフサイエンス・メディカ p25-p33
  3. 片野光男、森崎　隆　4.免疫学を基盤とした癌性腹膜炎治療 外科領域における癌免疫療法ーその理論と実際ー 仁尾義則、片野光男ライフサイエンス・メディカ p44-p58
  4. 片野光男、森崎　隆　がん性漿膜炎3. がん性腹膜炎、がん性腹水 臨床腫瘍学　p101-p108
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